Die Mitzwanziger Duane Graves und René Moreno sind seit über 15 Jahren befreundet. Duane ist Filmstudent an der University of Texas in Austin und hat bereits als Zwölfjähriger mit einer VHS-Kamera, ein Weihnachtsgeschenk seiner Eltern, Filme gedreht. Hauptdarsteller von Streifen wie Innocent Bystanders, Revenge of the Cabbage Patch Killer und Man vs. Beast war immer René.
Mit Ausschnitten dieser Frühwerke beginnt Duane Graves´ Portrait seines außergewöhnlichenen Freundes. Der Film zeigt, wie René seinen Alltag mit Down Syndrom durch Humor, Kreativität und Lebensfreude meistert. Über einen Zeitraum von etwa anderthalb Jahren hält Duane die einschneidenden Ereignisse in Renés Leben fest. Er zeigt Renés Zukunftsangst nach seinem Highschool-Abschluß, sein Streben nach Unabhängigkeit und Halt, den er durch eine Stelle als Tütenpacker in einem Supermarkt zu realisieren versucht. Der Zuschauer erlebt René in der Beziehung zu seiner Freundin und sieht, wie die Beziehung auseinandergeht. Auch seinen Job verliert René im Laufe des Filmes. Trotzdem verzagt René nicht: Er telefoniert die Gelben Seiten hoch und runter auf der Suche nach einem neuen Job und erzählt von seinem Traum, Polizist zu werden, damit er eine Waffe tragen und Menschen beim "Überleben" helfen kann.
Up Syndrome verzichtet auf Interviews mit Verwandten, Freunden oder Experten. Wie in ihren gemeinsamen fiktionalen Filmausflügen steht René Moreno im Mittelpunkt von Duane Graves Dokumentation seines Freundes und der Freundschaft, die die jungen Männer verbindet.
